Nació en Pateo, Michoacán. Alcanzó el grado de Bachiller en el seminario de Morelia. En la ciudad de México estudió la carrera de Leyes. Viajó a Francia para estudiar ciencias naturales, botánica y química. Fue testigo de los acontecimientos revolucionarios del pueblo francés que llevaron a Luis Felipe de Orleáns al poder. Los conocimientos de ciencias que adquirió los aplicó en investigaciones sobre la flora y fauna de su estado natal. 
Ingresó a la vida política como diputado del Congreso Constituyente de 1842 en representación de su estado. Fue electo gobernador de Michoacán durante los años de la invasión norteamericana, (1846-1848).

En 1850 ocupó por primera vez la Secretaría de Hacienda. Llevó a cabo una clasificación por categorías de los acreedores con el propósito de aminorar la presión que ejercían sobre el gobierno mexicano, acción que le fue duramente criticada por los prestamistas. De la misma forma criticaron su decisión de entregar al gobierno del general José Joaquín de Herrera los quinientos mil pesos que restaban de la indemnización norteamericana para destinarlos a pagar los gastos de la administración.
Se opuso a la firma del tratado de Guadalupe Hidalgo (1848) y al retorno de Antonio López de Santa Anna al poder, por ello, al igual que otros liberales, fue expulsado del país. Se estableció primero en Cuba y más tarde se trasladó a Nueva Orleáns donde entabló amistad con Benito Juárez. Amistad que lo convirtió en uno de los principales ideólogos del movimiento de Reforma encabezado por Juárez.

Contribuyó en la redacción de algunos documentos reformistas, así como del manifiesto del Plan de Ayutla, de diversos artículos de la Constitución de 1857 y de las Leyes de Reforma en 1859. Fue autor de la Ley que prohibía la obligatoriedad en el cobro de derechos y obvenciones parroquiales (Ley Ocampo) y de la Ley del Registro Civil que en su texto incluía su célebre Epístola.

Entre 1855 y 1861 alternó la titularidad de las Secretarías de Gobernación, de Relaciones Exteriores y de Hacienda, esta última durante el periodo del gobierno liberal de Benito Juárez en Veracruz.  

Como Secretario de Hacienda emitió varias órdenes y circulares para impedir el libre tránsito de mercancías en las zonas ocupadas por las fuerzas conservadoras. Incrementó las propiedades y bienes que quedaban sujetos a la Ley de Nacionalización de Bienes Eclesiásticos. Elaboró una estadística sobre los conventos de monjas con el propósito de disminuir su número y controlar sus propiedades en venta. Asimismo, buscó centralizar las rentas y gastos en las zonas ocupadas por los liberales a través de un decreto, suspendiendo las facultades extraordinarias en materia hacendaria a los jefes militares y gobernadores. En materia de crédito público buscó dar un trato especial a los firmantes de las convenciones inglesa y francesa (Convención Dunlop y Convencion Penaud), prohibiendo a los jefes militares que decomisaran los recursos de las aduanas donde estaban asignados para el pago de dichas convenciones, con el fin de evitar un conflicto internacional, como el que ocurriría dos años más tarde. Intentó establecer un fondo especial para el futuro pago de las reclamaciones por ocupación de propiedades y daños originados por la guerra, pero resultó imposible su creación debido a la situación financiera del país. 1

En su calidad de Secretario de Relaciones Exteriores, y por ordenes del presidente Juárez, aprobó el tratado Mac Lane-Ocampo con el gobierno norteamericano, por medio del cual se le daban derechos a perpetuidad para el libre tránsito de las tropas y de las mercancías norteamericanas en diversos puntos del territorio nacional. El tratado no fue ratificado por el gobierno estadounidense, sumergido en la guerra de secesión.

Al terminar la guerra de Reforma decidió retirarse y continuar con sus tareas agrícolas y de naturalista. Ya en el retiro, fue apresado por el general Leonardo Márquez que ordenó su fusilamiento sin juicio el 3 de junio de 1861, en Tepeji del Rio.

1 Los escritos de Melchor Ocampo fueron compilados en tres volúmenes por el editor Ángel Pola en 1900, con el título Obras completas.